翻開任意一本免疫學的經(jīng)典教材，在關于B淋巴細胞的章節(jié)中，往往會出現(xiàn)諸如“哺乳動物的B淋巴細胞是在骨髓中發(fā)育和進行中樞耐受篩選”的描述。這個教科書中的經(jīng)典結論，近期被西湖大學徐和平課題組與何丹陽課題組改寫了。

　　10月8日，西湖大學生命科學學院徐和平課題組與何丹陽課題組在Immunity雜志在線發(fā)表題為“Early developing B cells undergo negative selection by central nervous system-specific antigens in the meninges”的研究論文。研究成果揭示了一條B淋巴細胞在腦膜中進行發(fā)育和陰性篩選的全新途徑（圖1）。

圖1. 腦膜B淋巴細胞發(fā)育與陰性篩選研究總結示意圖

　　什么是B淋巴細胞（下稱B細胞）？它在人體中發(fā)揮什么樣的作用？事實上，B細胞的發(fā)現(xiàn)還不到60年，起初是1965年在雞的法氏囊（Bursa of Fabricius）中發(fā)現(xiàn)，因此取了第一個英文字母命名為B細胞；之后于1974年B細胞在哺乳動物的骨髓中被發(fā)現(xiàn)。

　　簡單理解，B細胞就是人體或者動物體內(nèi)能夠產(chǎn)生抗體的一群細胞。面對外部感染和病毒侵襲，人體最重要的武器之一就是抗體。目前，人類或者動物可以通過注射疫苗來抵抗各種傳染病，這主要歸功于B細胞識別出致病微生物后產(chǎn)生的免疫記憶和其形成的能夠分泌抗體的漿細胞。

　　B細胞在機體面對各類致病微生物等外源物質的侵襲時，會作出相應的保護性免疫應答。然而，在B細胞的發(fā)育過程中，也會產(chǎn)生大量的能夠對機體自身物質產(chǎn)生免疫反應的B細胞。就像面對外部侵略，隊伍的槍口應該一致對外，結果有一部分出問題的武器朝向了自己人。因此，這類有著自身反應性的B細胞需要被及時清除，否則將會出現(xiàn)免疫系統(tǒng)攻擊自身的情況。機體中存在著一套精巧的免疫耐受機制來避免這樣的情況發(fā)生，B細胞發(fā)育階段的陰性篩選就是其中非常重要的一種清除自身反應性B細胞的機制；一旦這個過程出了問題，就會引發(fā)多種自身免疫性疾病，例如多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及非常常見的類風濕性關節(jié)炎等。

　　此前，經(jīng)典免疫學概念中，哺乳動物B細胞發(fā)育過程中的陰性篩選只在骨髓中發(fā)生，且依賴于自身抗原在骨髓中的出現(xiàn)。然而某些在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達的動物神經(jīng)功能相關的蛋白，在骨髓當中低表達甚至不表達。那么針對這些蛋白的自身反應性的B細胞的免疫耐受是如何實現(xiàn)的呢？之前有一個比較合理的解釋是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫豁免。

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括大腦和脊髓，對人體來說是一個非常重要且獨特的器官，傳統(tǒng)意義上認為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是免疫豁免區(qū)，也就是說，免疫系統(tǒng)中的免疫細胞進出中樞神經(jīng)系統(tǒng)會受到嚴格的控制，不能輕易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身反應性B細胞也就不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而避免了攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)的情況出現(xiàn)。然而，從2015年淋巴管在腦膜中的重新發(fā)現(xiàn)開始，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫豁免概念已經(jīng)不斷被挑戰(zhàn)；最近幾年來，越來越多的工作證實在大腦的腦膜當中，存在著大量的各種各樣的免疫細胞，包括B細胞。

　　那么，針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中特異表達而在骨髓中不表達的蛋白的自身反應性的B細胞是如何在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中維持免疫耐受，從而避免自身免疫病的發(fā)生呢？這個問題引起了徐和平研究團隊和何丹陽研究團隊中一些科學家們的強烈興趣，他們開始思考其可能的機制，不斷進行探索嘗試。

　　研究團隊首先利用小鼠模型分析腦膜中B細胞的分子特征，結果驚奇地發(fā)現(xiàn)除了成熟B細胞以外，小鼠腦膜中主要含有處于早期發(fā)育階段的B細胞，包括祖B細胞（progenitor B cells, pro-B）、pre-B以及未成熟B細胞。而教科書中的經(jīng)典理論認為這些早期發(fā)育B細胞在成年哺乳動物只穩(wěn)定地存在于骨髓之中。

　　為了明確腦膜發(fā)育B細胞不是小鼠模型特有的現(xiàn)象，研究團隊進一步分析了中國獼猴的腦膜B細胞。研究結果證實了獼猴這一高等的靈長類動物腦膜中也存在處于不同發(fā)育時期的B細胞。

　　經(jīng)過近兩年的研究，研究團隊終于揭示了腦膜中存在一條保守的早期B細胞發(fā)育途徑；在腦膜中識別了中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身抗原的發(fā)育B細胞會經(jīng)過陰性篩選進而被清除，以確保形成一個無自身反應性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫微環(huán)境。

　　推進人類對未知世界的認知是科學家的重要使命。徐和平課題組與何丹陽課題組的工作，修正了當前教科書中關于B淋巴細胞發(fā)育與篩選的理論知識，對于B淋巴細胞發(fā)育篩選相關基礎理論的建立與完善具有重要意義。闡明腦膜B細胞發(fā)育與耐受的調(diào)控機制將為人類探索和理解多發(fā)樣硬化等自身免病、顱內(nèi)感染性疾病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)B淋巴瘤的發(fā)病機制帶來全新的角度。

　　西湖大學徐和平和何丹陽研究員為論文共同通訊作者，西湖大學博士研究生王琰、陳鈿雨和科研助理徐的為本文共同第一作者。本項目受到科技部重點研發(fā)計劃、國家自然基金委、西湖實驗室以及西湖教育基金會的資助；項目實施過程中得到了西湖大學實驗動物中心、流式平臺、基因組學平臺以及超算平臺的大力支持。