北京時間10月28日，國際權(quán)威期刊Nature發(fā)表了國科大杭州高等研究院（以下簡稱“杭高院”）化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院（以下簡稱“化材學(xué)院”）研究員張夏衡團隊最新成果——“Direct deaminative functionalization with N-nitroamines”。該成果受到Nature四位主審稿人的高度評價，作為審稿人之一的國際制藥巨頭輝瑞公司高級研發(fā)總監(jiān)Scott Bagley給予評價：“true tour de force”（法語：真正的杰作）。

　　該團隊刊登成果突破性提出了一種借助N-硝胺實現(xiàn)直接脫氨官能團化的全新方法，能夠高效地將惰性芳香族碳-氮鍵直接轉(zhuǎn)化為多種重要化學(xué)鍵（包括碳-鹵素鍵、碳-氧鍵、碳-氮鍵及碳-碳鍵等）。該方案僅需使用實驗室中常見普通的試劑，即能高效實現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物公斤級的規(guī)?；铣?，顛覆了工業(yè)領(lǐng)域140年來沿用的傳統(tǒng)工藝，為傳統(tǒng)上廣泛使用卻因易爆性和高風(fēng)險而受限的芳基重氮化學(xué)提供了一種安全、經(jīng)濟的新方案，有望在制藥、材料制造等多個重要領(lǐng)域獲得廣泛應(yīng)用。

　　芳香胺作為生物活性分子里極為常見的官能團之一，廣泛存在于藥物、天然產(chǎn)物以及農(nóng)藥等多種化合物結(jié)構(gòu)之中。盡管其在分子構(gòu)建中扮演著重要的結(jié)構(gòu)基石角色，然而將其用作合成砌塊的研究進(jìn)展卻相對滯后，尚未得到充分開發(fā)。在過去的一個多世紀(jì)里，工業(yè)領(lǐng)域通常先將芳香胺轉(zhuǎn)化為名為“重氮鹽”的中間體，進(jìn)而利用重氮化合物的高反應(yīng)活性開展后續(xù)轉(zhuǎn)化。該分步策略存在諸多弊端，如重氮鹽穩(wěn)定性差、具有爆炸危險性，基于芳基重氮鹽的工藝還面臨化學(xué)計量級銅消耗大、底物兼容性受限等問題。

芳香胺的直接脫氨官能團化反應(yīng)

　　張夏衡團隊面向綠色藥物合成方法和工藝開發(fā)、活性分子精準(zhǔn)修飾等生物醫(yī)藥前沿領(lǐng)域，在國際權(quán)威期刊Nature、Nature Chemistry、Nature Communications、Science Advances等發(fā)表多篇重要學(xué)術(shù)論文，為活性分子的綠色、可持續(xù)高效合成和精準(zhǔn)修飾提供了有力支撐。為攻克這些難題，張夏衡團隊歷經(jīng)三年時間，一直致力于尋找芳胺直接活化路徑，最終，成功運用實驗室常見且廉價的化學(xué)試劑開發(fā)出全新的直接脫氨官能團化技術(shù)。

張夏衡團隊

　　該研究利用芳香胺在硝酸介導(dǎo)下原位形成N-硝胺中間體，隨后通過脫除一氧化二氮（N?O），實現(xiàn)芳香C?N鍵向多種C?X鍵（包括C?Br, C?Cl, C?I, C?F, C?N, C?S, C?Se與C?O）以及C?C鍵的高效直接轉(zhuǎn)化。與經(jīng)典的Sandmeyer反應(yīng)條件相比，新方法在藥物合成中常用的多氮雜環(huán)體系里展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢；與其他脫氨官能化方法相比，此策略的核心優(yōu)勢在于僅憑實驗室極易獲取的簡單試劑，就實現(xiàn)了出色的通用性：幾乎適用于所有類型的藥用雜芳胺及電性、結(jié)構(gòu)各異的苯胺衍生物，不受氨基位置限制，并且能夠以簡易操作實現(xiàn)公斤級的規(guī)?；a(chǎn)。

　　此外，為進(jìn)一步提高操作便捷性，該研究還開發(fā)了一鍋法脫氨交叉偶聯(lián)策略。只需在脫氨反應(yīng)中間體中直接加入相應(yīng)的偶聯(lián)試劑，即可在同一反應(yīng)體系中完成多種交叉偶聯(lián)反應(yīng)，包括Negishi偶聯(lián)、還原交叉偶聯(lián)、Ullmann-Ma反應(yīng)、Buchwald-Hartwig反應(yīng)、金屬光氧化還原催化、Hirao反應(yīng)及磺?；磻?yīng)等。這為從易得原料快速構(gòu)建復(fù)雜分子開辟了新途徑，對藥物化學(xué)領(lǐng)域的研發(fā)工作具有重要推動作用。

脫氨官能團化的底物適用范圍

　　國科大杭高院化材學(xué)院博士后屠廣亮、研究生肖可、副研究員陳小平和國科大研究生許浩然（培養(yǎng)單位：中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所）為論文共同第一作者。該研究項目實驗部分由張夏衡團隊完成，機理計算部分由國科大杭高院/中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所研究員薛小松團隊完成。張夏衡和薛小松為該論文通訊作者，國科大杭高院為該論文的第一署名和通訊單位。此項科研工作得到了國家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金、杭州市和杭高院研究項目等經(jīng)費的支持。